让化学学会「挑一只手」：2026 年诺贝尔化学奖导读

Thu, 08 Oct 2026 10:30:00 +0800

写在前面：这是一篇自己写的导读。文中的年份和数字都来自文末列出的公开资料，主要是诺贝尔奖官网、瑞典皇家科学院的科普与科学背景材料、日本科学技术振兴机构的新闻和维基百科；引语均为中文意译，原话以出处为准。

图解：不对称有机合成中的非线性效应与自催化（作者原创，Grok Imagine 生成）。更正：Soai 反应原料为嘧啶-5-甲醛，只在环的 5 号碳上连一个醛基，氮原子上不连基团；正非线性效应曲线从原点起就位于对角线上方，呈向上凸的弧线；ee 从 0.00005% 升至 99.5% 以上需连续三轮反应。

2026 年 10 月 7 日，瑞典皇家科学院宣布，今年的诺贝尔化学奖授予两位化学家：

Henri B. Kagan（亨利·卡冈），1930 年生于法国布洛涅-比扬古，原巴黎南大学（现并入巴黎-萨克雷大学）荣休教授；
硖合宪三（日文写作「硤合憲三」，读作 Soai Kenso，英文名 Kenso Soai），1950 年生于日本广岛，东京理科大学荣休教授。

获奖理由是：「for the discovery of non-linear effects and autocatalysis in asymmetric organic synthesis」，即表彰他们发现不对称有机合成中的非线性效应和自催化。1,200 万瑞典克朗奖金由两人平分。按日本科学技术振兴机构的报道，宣布时 Kagan 95 岁、硖合 76 岁，硖合是日本第 10 位诺贝尔化学奖得主。

这个奖听起来很专业，但它要回答的问题其实很朴素：为什么生命只用「一只手」的分子？化学家能不能让反应也学会只挑一只手？

一、左手和右手：什么是手性

把左手放到镜子前，镜子里的像就是一只右手。可不管怎么翻转，你都没法让左手和右手完全重合。化学上把这种「和自己的镜像无法重合」的性质叫做手性（chirality），这个词来自古希腊语里的「手」。

很多分子也是这样。最常见的情形是一个碳原子连着四个各不相同的基团，于是同一种分子有两种互为镜像的结构，叫一对对映异构体（简称对映体）。它们的成分完全一样，熔点、沸点这些物理性质也一样，主要差别有两个：让偏振光往相反的方向偏转；遇到另一个有手性的东西时，表现会不一样。

氨基酸的两种对映体就像左右手：成分相同，互为镜像，却无法重合。图：原图出处不详，矢量化 πϵρήλιο，公有领域，来自 Wikimedia Commons。

我们的鼻子和舌头本身就是「有手性的」检测器。例如 R 型香芹酮闻起来像留兰香，S 型却像葛缕子；L 型阿斯巴甜是甜的，D 型几乎没味道。

最早看出分子有左右之分的是巴斯德。1848 年前后，他在显微镜下发现酒石酸的晶体有两种互为镜像的形状，就用镊子把它们一颗颗挑开，分别溶解后发现：一种让偏振光右旋，一种左旋，混在一起则互相抵消。两种对映体等量混合的状态叫外消旋体。

路易·巴斯德，Paul Nadar 摄，公有领域，来自 Wikimedia Commons。

化学家用 ee 值（对映体过量，enantiomeric excess）衡量一份样品「偏向一只手」的程度：多的那种对映体比例减去少的那种。外消旋体的 ee 是 0%，纯的单一对映体是 100%；70% 对 30% 的混合物，ee 就是 40%。后面会反复用到这个数。

二、生命为什么只用一只手

1857 年，巴斯德又发现，细菌只愿意发酵葡萄里那种右旋的酒石酸，对它的镜像分子毫无兴趣。生命的化学「偏手」，这是最早的线索之一。后来人们发现，构成蛋白质的氨基酸几乎都是 L 型，DNA 里的糖则是 D 型。化学上把这种整齐划一叫做同手性（homochirality）。

麻烦在于，在实验室里不借助任何手性因素合成氨基酸，得到的永远是左右各半的外消旋体。那最初的偏向从哪儿来？诺贝尔化学委员会主席 Heiner Linke 在发布会上的说法是（大意）：两位得主为一个超过百年的化学谜题提供了答案，即同手性如何自发出现。

这个问题也有很现实的一面。药物分子要和体内同样有手性的蛋白质打交道，两种对映体的效果可能完全不同。常被提起的例子是沙利度胺（「反应停」）：它 1957 年在西德上市，被当作镇静剂和孕吐药，结果导致一万多名婴儿出生缺陷，1961 年撤市。瑞典皇家科学院的科普材料说，事后分析发现致畸的是有效成分的镜像分子；不过要补充一点，按维基百科的介绍，沙利度胺的两种对映体在人体内会相互转化，所以即便只服用「好」的那一种，也不能消除风险。不管细节如何，这类教训让「只生产需要的那一种对映体」成了制药业的硬要求。

沙利度胺的 R 型（上）和 S 型（下）对映体。图：Vaccinationist，公有领域，来自 Wikimedia Commons。

三、不对称催化，与一个 1953 年的数学模型

想多造一种对映体，最好用的办法是手性催化剂：典型做法是一个金属原子负责驱动反应，再给它配上有手性的「配体」，让反应偏向一边。二十世纪初，德国化学家 Marckwald 就做出了第一个不对称反应，只是偏差很小。

Kagan 是这个领域的先驱之一。他 1971 年报道的 DIOP，是第一个 C2 对称的双膦手性配体，此后衍生出大量同类配体。2001 年诺贝尔化学奖授给了 Knowles、野依良治和 Sharpless，表彰催化不对称合成。当时 Kagan 没有入选，法国科学界还颇有争议，但诺贝尔奖每项最多只能给三人。2021 年，不对称有机催化又获了一次化学奖。

还有一条更早的理论线索。1953 年，布里斯托大学的理论物理学家 Charles Frank 发表了一个数学模型，说明只要一个反应同时满足三个条件，最初极小的不平衡就能被放大成同手性：

自催化：产物会催化生成更多的自己；
不对称催化：生成一种对映体比另一种多；
相互拮抗：一种对映体会压制另一种的生成。

Frank 在文末淡淡地写了一句：实验室里演示出来「也许并非不可能」。此后几十年，这成了化学家之间流传的一道谜题。前两个条件分别都有人做到过，但第三个条件，以及自催化加不对称催化的组合，直到 Kagan 和硖合的工作之前都没人实现。

四、Kagan：催化剂里的「左右搭档」

八十年代以前，大家默认一条直线关系：产物的 ee = 纯配体能达到的最高 ee × 配体的 ee。配体只有一半纯，产物也就只有一半纯。

Kagan 没有把这条线当成理所当然。他想：金属原子往往同时抓住不止一个配体分子。假如一个金属抓两个配体，而配体又是左右混合的，那催化剂就会有三种：右-右、左-左两种「同手性」组合，还有一种左-右的「异手性」组合（也叫 meso 型）。右-右和左-左会造出互为镜像的产物，关键在于这个左-右搭档的表现。

如果左-右组合更懒（活性更低），少数派的配体就被它「拖住」了，干活的主要是多数派组成的同手性催化剂，产物的 ee 会高于直线预期，曲线落在对角线上方，叫正非线性效应（+NLE）。
反过来，如果左-右组合更活跃，产物 ee 就会低于预期，叫负非线性效应（−NLE）。

1986 年，Kagan 和同事在《美国化学会志》上一口气报告了三个反应：硫醚氧化成亚砜、香叶醇的 Sharpless 环氧化，以及脯氨酸催化的 Hajos–Parrish 反应。三个都不是直线，其中 Sharpless 环氧化表现出正非线性效应，另外两个是负的。这是第一次证明「催化剂不纯」并不一定意味着「产物不纯」，手性可以被放大。换成 Frank 的语言，这相当于第一次实现了第三个条件「相互拮抗」：一方被增强，另一方被压制。

后来 Kagan 又提出「储库效应」（reservoir effect）：不活泼的左-右复合物像一个仓库，把少数派配体锁起来，剩下参与催化的配体反而更纯。野依良治团队研究过一个经典例子：用二乙基锌和苯甲醛反应，配体 DAIB 的 ee 只有 15%，产物的 ee 却能达到 98%。默克公司在合成一种白三烯拮抗剂时也用到了类似效应：原料蒎烯的光学纯度只有 70%，关键产物的 ee 却达到 95%。

今天，非线性效应还是化学家研究反应机理的一件常用工具：看曲线弯向哪边、弯多少，就能推测催化剂到底是几个分子凑成的、哪种组合在干活。

五、硖合：让产物自己当催化剂

硖合宪三当时在研究二烷基锌加到醛上的不对称反应。他注意到，这类反应的催化剂和产物在结构上很像，于是冒出一个想法：能不能设计一个反应，让产物本身就是催化剂？

1990 年，他发现二异丙基锌加到吡啶-3-甲醛上时，产物醇确实能催化自己的生成，而且偏向同一种手性。但问题是 ee 越传越低：用 ee 86% 的产物做催化剂，新产物只有 35%。道理不难理解：如果每一代都只能「复制」出 90% 的纯度，那么下一代就是 81%，再下一代更低。光有自催化不够，还得有 Frank 说的那种放大机制。

1995 年，硖合团队在《自然》上发表了转折性的结果。底物换成嘧啶-5-甲醛（含两个氮原子的嘧啶环，醛基连在环的 5 号碳上），和二异丙基锌反应，产物是一种嘧啶基醇。用 ee 只有 5% 的这种醇做催化剂，第一轮产物的 ee 就到了 55%；拿新产物继续当催化剂，第二轮到 87%，几轮之后稳定在 90% 左右。Frank 的三个条件第一次在同一个反应里同时满足了。这个反应后来就被称为 Soai 反应（硖合反应）。

之后的改进更惊人。2003 年的一项工作里，团队把底物换成带炔基的嘧啶醛，起始催化剂的 ee 只有 0.00005%，也就是两种对映体几乎各占一半，只多出极微小的一点。连续反应三轮后，产物 ee 超过了 99.5%，两种对映体的比例被放大了约 63 万倍。

再往前一步：完全不加任何手性物质行不行？2003 年前后，硖合团队和美国的 Singleton 团队各自证明可以。反应开始时，体系里两种对映体的数量会有随机的微小涨落，Soai 反应的放大能力足以把这点涨落「捡起来」放大。硖合做了 37 次实验，18 次偏向 R 型，19 次偏向 S 型，产物 ee 在 15% 到 91% 之间。结果是左还是右，完全由开头的偶然决定。瑞典皇家科学院的科普材料说，这是自生命诞生以来，第一次有人从没有手性的分子组合中造出了手性。

Soai 反应还对各种「微弱的手性线索」极其敏感：圆偏振光照射过的物质、有手性的矿物晶体表面，甚至只靠 ¹⁴N 和 ¹⁵N 同位素差别形成手性的分子，都能当它的「种子」。至于它的放大机制具体是怎样的，研究者至今仍有两套主要模型在争论，并没有完全定论。

六、为什么值得一个诺奖

第一，它回答了一个原理问题。 在一个封闭体系里，从几乎没有偏向、甚至完全没有手性的起点出发，化学反应能不能自己走到几乎单一的手性？Kagan 和硖合用实验给出了肯定的答案。

不过也要说清楚，诺贝尔委员会的科学背景材料特意强调：Frank 模型不是生命同手性起源的答案，只是可能的解释之一；生命起源大约发生在 35 亿到 40 亿年前，我们大概永远拿不到定论。委员会也指出，Soai 反应依赖二烷基锌这类试剂，与水环境中生命同手性的出现并不直接相关。它更像一个「概念证明」，让各地的研究者开始尝试用类似思路造出同手性的氨基酸和糖。

第二，它是化学家手里的实用工具。 非线性效应已经成为分析和优化不对称催化反应的基本概念，帮助人们拿到尽可能纯的单一对映体。这对制造药物、香精香料、农药的企业都至关重要，在一些新材料的生产中也用得上。

硖合在发布会上通过电话说，这是他人生中最激动的一天，能和有机化学界的名家 Kagan 先生一同获奖，非常高兴（大意，据日本科学技术振兴机构报道）。从巴斯德用镊子挑晶体，到 Frank 1953 年的那句「也许并非不可能」，再到 1986 年和 1995 年的两篇论文，这条线索走了一个半世纪。

延伸阅读与参考来源

诺奖官方资料

诺贝尔奖官网新闻稿：Press release: The Nobel Prize in Chemistry 2026
瑞典皇家科学院科普背景：They solved chemistry’s asymmetric mystery
诺贝尔化学委员会科学背景（PDF）：Non-linear effects and autocatalysis in asymmetric organic synthesis

新闻报道

日本科学技术振兴机构 Science Portal：ノーベル化学賞に硤合憲三氏ら2氏
东京大学理学部：硤合憲三先生のノーベル化学賞受賞をお祝いして

关键论文

Puchot, Kagan 等，J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2353–2357（首次报道非线性效应）
Soai, Shibata, Morioka, Choji，Nature 1995, 378, 767–768（DOI，不对称自催化中的手性放大）
Frank, Biochimica et Biophysica Acta 1953, 11, 459–463（同手性生成的数学模型）

维基百科（英文）

关于硖合教授的名字：日文正式写法为「硤合憲三」（石字旁加「夾」），简体中文对应写作「硖合宪三」。

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Henri Kagan · AI Times