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用一束光拨动神经元：2026 年诺贝尔生理学或医学奖导读

· 科普

写在前面：这是一篇自己写的导读。文中的年份和数字都来自文末列出的公开资料，主要是诺贝尔奖官网的新闻稿、科普材料和诺贝尔委员会的科学背景文件，以及原始论文摘要和维基百科。引语均为中文意译，标注「大意」，原话以出处为准。

光门控离子通道和光遗传学 图解：光门控离子通道和光遗传学（作者原创，Grok Imagine 生成；人物形象为 AI 绘制）。更正：衣藻眼点实际位于细胞中部侧面；离子应穿过开放通道蛋白中央的孔道，而非脂质膜；图中 Ca²⁺ 重复出现，K⁺ 实际是外流而非内流；「关闭状态」通道应无蓝光照射。

2026 年 10 月 5 日，瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔大会宣布，今年的诺贝尔生理学或医学奖由三位科学家共同获得，每人三分之一：

  • Karl Deisseroth（卡尔·戴瑟罗斯），1971 年生，美国霍华德·休斯医学研究所（HHMI）与斯坦福大学；
  • Peter Hegemann（彼得·黑格曼），1954 年生，德国柏林洪堡大学；获奖工作做于马普生物化学研究所（马丁斯里德）；
  • Georg Nagel（格奥尔格·纳格尔），1953 年生，德国维尔茨堡大学；获奖工作做于马普生物物理研究所（法兰克福）。

获奖理由是：「for their discoveries concerning light-gated ion channels and optogenetics」，即表彰他们在光门控离子通道和光遗传学方面的发现。1,200 万瑞典克朗奖金由三人平分。

简单说：Hegemann 和 Nagel 在一种绿藻里找到了「见光就开门」的蛋白质，Deisseroth 把它装进哺乳动物的神经元，让科学家第一次能用光在毫秒尺度上只开关某一类特定的神经元。这套方法叫光遗传学（optogenetics）。诺贝尔委员会主席 Per Svenningsson 的评价是（大意）：「光遗传学让我们能以过去只敢梦想的方式绘制大脑图谱。」

一、神经元怎么「发电」

人脑只有约 1.3 公斤重，却装着大约 900 亿个神经元，每个神经元又和成千上万个其他神经元相连（数字据诺奖官网科普材料）。它们之间传递信息，靠的是电信号。

这个电不是电线里那种电子流，而是离子的流动。神经元的细胞膜像一道墙，墙内外的离子浓度很不一样：钠离子（Na⁺）外面多、里面少，钾离子（K⁺）里面多、外面少。安静的时候，膜内比膜外低大约 70 毫伏，这叫静息电位。

墙上镶着各种离子通道，就是一扇扇只在特定条件下打开的小门。当神经元受到足够的刺激，膜上的钠通道成批打开，Na⁺ 顺着浓度差涌进来，膜内电位迅速升高（叫做去极化）；紧接着钾通道打开，K⁺ 流出去，电位又落回来。这一上一下，就是一个动作电位，也就是神经元「放电」一次，典型的钠依赖动作电位通常不到 1 毫秒。

所以，控制神经元就是控制它膜上的门：放正离子进来，它就兴奋；放负离子进来或正离子出去，它就安静。

二、神经科学家一直缺一把「精准开关」

二十世纪，研究者已经弄清了大脑哪些区域大致管哪些功能。但诺奖官网的说法是，那时的方法比较「钝」，没法证明某一类特定的神经元直接导致了某种感受或行为，得到的大脑图像像一张模糊的照片，缺了许多细节。

难点在于，大脑里功能不同的神经元往往紧紧挤在一起，甚至相邻的细胞管的是相反的事。传统工具各有局限：

  • 电极能刺激，但会把电极尖附近的所有细胞一起激活，分不清谁是谁；
  • 药物能更有选择地作用于某类受体，可它要靠扩散，起效和消退都慢，跟不上神经元毫秒级的节奏；
  • 记录和成像能看到活动，但只能告诉你「这群细胞活跃时，动物在干什么」，是相关，不是因果。

DNA 双螺旋的发现者之一弗朗西斯·克里克（Francis Crick，1962 年诺奖）晚年转向研究意识。他在 1979 年和 1999 年的文章里设想过一种理想的工具：能让「某一类神经元全部激活或关闭，而其他神经元基本不受影响」（大意）。他还推测，要在清醒的动物身上快速开关某类神经元，「理想的信号应该是光」（大意），并承认这个想法在当时「相当牵强」（大意）。

在通道视紫红质出现之前也有人尝试过，比如 2002 年 Gero Miesenböck 团队把果蝇视觉系统里的三种蛋白装进哺乳动物神经元，第一次让本不感光的神经元对光有了反应。但这类方案要么得同时导入好几个基因、额外注入化学物质，要么信号要经过几道中转，太慢，时间上不可靠。神经科学需要的是：一个基因、一个蛋白，吸收光子就直接开门。

三、一种会游向光的绿藻

答案来自一个看起来和大脑毫不相干的问题。

莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）是一种直径约 10 微米的单细胞绿藻，靠前端的两根鞭毛像蛙泳一样划水。把它们搅进培养皿，再从一侧打光，整皿淡绿色就会慢慢「流」向光源。衣藻身上有一个小小的橙色眼点，里面含有吸光分子视黄醛（retinal），和我们眼睛里用的是同一类分子。

莱茵衣藻的扫描电镜照片 莱茵衣藻的扫描电镜照片，可以看到每个细胞前端的两根鞭毛（左下角标尺为 10 μm）。图：Dartmouth Electron Microscope Facility，公有领域，来自 Wikimedia Commons。

二十世纪九十年代初，在德国马普生物化学研究所工作的 Peter Hegemann 用微电极测衣藻的电信号，发现光照到眼点后仅半毫秒就出现电脉冲。作为对比，光照进人眼后要经过一长串化学反应，最后才由一个离子通道开门产生电信号，整个过程至少要 10 毫秒。衣藻快了二十多倍。

Hegemann 的解释是：衣藻里的过程简单得多，一个蛋白质同时负责感光和开门。这个假说当时遭到怀疑，因为已知的离子通道没有一个能自己对光起反应。他想把这个蛋白分离出来，却屡试屡败，眼点里的蛋白一离开细胞就不稳定。

转机出现在世纪之交。日本研究者公布了衣藻大量基因的序列数据，Hegemann 团队在里面找到两个和已知感光蛋白很像的基因。几乎同时，美国 John Spudich 团队和日本高桥（Takahashi）团队也独立找到了同样的序列。

四、Nagel 让青蛙卵「见光开门」

要证明这两个基因编码的就是离子通道，得把它们放进别的细胞里测电流。Hegemann 找到了老相识 Georg Nagel，他当时在法兰克福的马普生物物理研究所，擅长用非洲爪蟾的卵母细胞做实验：往卵里注射某个基因的 RNA，卵就会大量生产这种蛋白，并把它插到自己的细胞膜上，再用电极测量。

2002 年，Nagel、Hegemann 和 Ernst Bamberg 等人在《科学》上报告：第一个蛋白在绿光照射下产生内向电流，主要由质子（H⁺）携带。它被命名为通道视紫红质-1（ChR1），是人类认识的第一个光门控离子通道。

2003 年，同一团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上报告了第二个蛋白，通道视紫红质-2（ChR2）：

  • 它对蓝光最敏感，吸收峰在 470～480 纳米左右；
  • 它是一个非选择性阳离子通道，一价和二价阳离子（H⁺、Na⁺、K⁺、Ca²⁺）都能通过，离子顺着电化学梯度被动流动；
  • 光照后约 0.2 毫秒就开门（据诺奖官网科普材料），持续照射时电流会从一个尖峰回落到较低的稳定水平；
  • 放进人胚肾细胞和仓鼠肾细胞，这些细胞也变得对光敏感。

论文摘要的最后一句写得很直白：ChR2 可以用来「仅靠光照，就让或大或小的细胞去极化」（大意）。这正是神经元兴奋所需要的那一步。

需要注意的是：ChR2 虽然也让 K⁺ 通过，但神经元里 K⁺ 里多外少，开门后它倾向于往外流；真正把膜电位往上推的主要是涌入的 Na⁺（以及 H⁺）。离子走的是通道蛋白中间的孔，而不是直接穿过脂质膜。

五、Deisseroth 把开关装进神经元

Karl Deisseroth 学医时本想当神经外科医生，但在精神科轮转时被病人的痛苦打动：抑郁症患者为什么很难感到快乐？精神分裂症的妄想从何而来？他意识到，要回答这些问题，必须研究活体大脑里的神经元怎样工作。按诺奖官网的说法，当时不少人担心在一个不现实的梦想上浪费经费，而 Deisseroth 觉得自己能给病人的治疗往往效果差、副作用大，这个险值得冒。

在斯坦福建立自己的实验室后，他听说了 ChR2，写信向 Nagel 要来了编码这个蛋白的 DNA（附带一个荧光蛋白标签，方便看到它表达在哪里）。团队用慢病毒把基因送进体外培养的大鼠海马神经元。他原本担心这个外来蛋白会伤害娇嫩的神经元，结果细胞表达得好好的，没有明显毒性。

一个关键的问题是：ChR2 需要视黄醛才能感光，哺乳动物的神经元里够不够？Nagel 注意到，细胞自身微量的视黄醛就够用，不需要额外添加。这让整套方法一下子简单了：只要一个基因。

2005 年，Edward Boyden、张锋（Feng Zhang）、Ernst Bamberg、Georg Nagel 和 Karl Deisseroth 在《自然·神经科学》上发表论文：用蓝光脉冲照射表达 ChR2 的神经元，可以以毫秒级精度、可靠地触发一个个动作电位，还能控制兴奋性和抑制性的突触传递。光一闪，神经元就放一次电；闪得快，它就放得快。诺贝尔委员会的科学背景文件称这是光遗传学的里程碑。同一年前后，其他实验室也相继在鸡胚脊髓、线虫等系统中用 ChR2 控制神经活动和行为。

多极神经元结构示意图 典型神经元的结构：树突接收信号，轴突把动作电位传出去。光遗传学就是让这样的细胞在膜上「长出」光控的门。图：BruceBlaus（Blausen Medical），CC BY 3.0，来自 Wikimedia Commons。

2006 年，Deisseroth 与 Guoping Feng、Gero Miesenböck、Alice Ting、Mark Schnitzer 等人在一篇综述里正式提出了「光遗传学」这个名字。

六、从培养皿到活老鼠

培养皿里的神经元只是第一步。大脑深处不透光，要控制活体动物，还得把光送进去。

2007 年，Deisseroth 团队开发出一套「光学神经接口」：用激光二极管连接一根细细的光纤，从颅骨上的小孔插进大脑。他们把 ChR2 只表达在小鼠运动皮层第五层的兴奋性神经元里，蓝光一照，小鼠的胡须就跟着摆动。他们还确认，即使在活体动物里，也完全不需要额外补充视黄醛。

同一年，Deisseroth 与 Luis de Lecea 合作，把 ChR2 装进下丘脑的食欲素（hypocretin）神经元，光一照，睡梦中的小鼠更容易醒来。这是最早一批用光遗传学直接证明某类神经元的放电导致某种行为的实验。

光能「开」，也得能「关」。2007 年，Deisseroth 实验室的张锋等人和 Xue Han、Edward Boyden 两个团队分别独立地，把一种来自古菌的**嗜盐菌视紫红质（NpHR）**用到神经元上。它是一个氯离子泵，黄光一照就把 Cl⁻ 泵进细胞，让膜电位更负，神经元就安静下来。由于 NpHR 用黄光、ChR2 用蓝光，两者可以装在同一批细胞里：蓝光开、黄光关。后来人们又找到了更高效的抑制工具，比如 2015 年 Spudich 实验室在一种隐藻里发现的天然光门控阴离子通道。

此后工具箱越来越丰富，有反应更快的、对光更敏感的、被红光激活的（红光能照得更深）等变体，不少出自 Hegemann 和 Deisseroth 两个实验室的合作。

七、光遗传学让我们看到了什么

有了这把开关，研究者终于可以做「如果只打开（或关掉）这一类细胞，会发生什么」的因果实验。诺奖官网和科学背景文件列举的例子里，有几项特别有代表性：

  • 记忆：2012 年，利根川进（1987 年诺奖得主）实验室与 Deisseroth 合作，给小鼠海马里在恐惧学习时活跃过的那批神经元装上 ChR2。之后在安全的环境里光一照，小鼠照样表现出恐惧。这是第一次证明激活一小群特定的神经元，就足以唤起一段特定的记忆。2013 年，同一实验室还用类似方法给小鼠「植入」了一段错误的恐惧记忆。
  • 奖赏与厌恶：中脑腹侧被盖区的多巴胺神经元过去被笼统地和奖赏联系在一起。光遗传学发现，混在一起的多巴胺神经元其实按连接对象分成不同的通路，有的输入驱动奖赏，有的驱动厌恶（2012 年）。
  • 恐惧与焦虑：在杏仁核里，激活某一条投射通路能显著减轻小鼠的焦虑，激活另一条则让焦虑加重。情绪并不是由一整块脑区笼统地掌管，而是由一条条按投射划分的回路拼出来的。
  • 大脑以外：Deisseroth 证明，强迫心脏跳得更快会加重焦虑感。

诺奖官网还提到，光遗传学帮助人们找到了控制痛觉、社交、口渴、进食、注意力乃至发烧的神经回路，也加深了对抑郁、精神分裂症、帕金森病等疾病的理解。

八、走向临床：让盲人重新「看见」

光遗传学首先是一个研究工具，但它也在试着走进临床，最前沿的是眼科。

视网膜色素变性是一种遗传病，视网膜上感光的视杆和视锥细胞逐渐死亡，最终致盲，但视网膜里的其他神经元往往还活着。2006 年，Zhuo-Hua Pan 团队往视网膜色素变性模型小鼠的眼内注射携带 ChR2 基因的病毒，让剩下的视网膜神经节细胞对光有了反应，光信号重新传到了视觉皮层。

2021 年 5 月 24 日，José-Alain Sahel、Botond Roska 等人在《自然·医学》上报告了第一例人体病例。他们给一位因视网膜色素变性失明的患者，往一只眼睛里注射了携带 ChrimsonR（一种对红光敏感的通道视紫红质）基因的病毒，再让他戴上一副特制眼镜：眼镜上的摄像头捕捉外界光线的变化，实时把相应的光脉冲投射到视网膜上，激活那些已经「装上开关」的神经节细胞。经过训练，患者只用这只眼睛、戴着眼镜，就能察觉、定位、数出并触摸桌上的物体；脑电记录显示他看东西时视觉皮层出现了与物体相关的活动。注射前无论戴不戴眼镜，或注射后不戴眼镜，他都看不见这些物体。论文称这是神经退行性疾病中第一例光遗传治疗后部分恢复功能的报告。

需要说清楚的是，这只是一位患者的部分视力恢复，诺贝尔委员会成员 Anna Wedell 在发布会上也称之为「非常早期」的进展（大意）。目前已有多项相关临床试验在进行，研究者还希望用光代替电流刺激听神经，改进人工耳蜗。

九、这次诺奖的意义

第一，它奖励的是好奇心驱动的基础研究。 发布会上 Anna Wedell 特意强调，Hegemann 和 Nagel 是做基础研究的科学家，研究的不是人，而是一种绿藻；起点只是 Hegemann 好奇「一个小小的藻类怎么会游向光」（大意）。当时谁也想不到，这个问题的答案会改变整个神经科学。

第二，它奖励的是一种方法。 诺贝尔委员会在科学背景文件里把光遗传学放进一条「方法改变学科」的谱系：高尔基的染色法让卡哈尔提出了神经元学说（1906 年诺奖），内尔和萨克曼的膜片钳让人们第一次看清单个离子通道（1991 年诺奖）。光遗传学让神经科学从被动地「读」大脑活动，变成可以主动地「写」进去，从而建立起神经回路与行为、情绪、认知之间的因果联系。

第三，科学是接力。 这条路上还有许多重要的名字：克里克、Miesenböck、Bamberg、2005 年论文的第一作者 Boyden、独立找到同样基因的 Spudich 和高桥团队……2013 年欧洲的「大脑奖」就同时颁给了 Bamberg、Boyden、Deisseroth、Hegemann、Miesenböck 和 Nagel 六人。诺贝尔奖每项最多三人，这次选的是从「发现这种蛋白」到「把它变成神经开关」这条主线上的三位。

从一皿游向光的绿藻，到一根插进小鼠大脑的光纤，再到一副让盲人看见桌上杯子的眼镜，这束蓝光走了三十多年。

延伸阅读与参考来源

诺奖官方资料

关键论文

  • Nagel, Ollig, …, Bamberg, Hegemann，Science 2002, 296, 2395–2398（ChR1：绿藻中的光门控质子通道，DOI）
  • Nagel, Szellas, …, Hegemann, Bamberg，PNAS 2003, 100, 13940–13945（ChR2：直接光门控的阳离子通道，DOI）
  • Boyden, Zhang, Bamberg, Nagel, Deisseroth，Nature Neuroscience 2005, 8, 1263–1268（毫秒级、基因靶向的神经活动光控，DOI）
  • Aravanis 等，Journal of Neural Engineering 2007, 4, S143（光纤光遗传接口，活体小鼠运动皮层）
  • Zhang 等，Nature 2007, 446, 633–639（NpHR 光抑制，DOI）
  • Liu 等，Nature 2012, 484, 381–385（光激活海马记忆印迹）
  • Sahel 等，Nature Medicine 2021, 27, 1223–1229（光遗传治疗后盲人部分恢复视觉功能，DOI）
  • Crick, Scientific American 1979, 241, 219–232；Crick, Phil. Trans. R. Soc. B 1999, 354, 2021–2025

维基百科（英文）

图片版权：头图为作者原创（Grok Imagine 生成，人物形象为 AI 绘制）；衣藻电镜照片为公有领域，神经元示意图为 CC BY 3.0，作者和来源已在各图说明中注明。

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