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让化学学会「挑一只手」：2026 年诺贝尔化学奖导读

· 科普

写在前面：这是一篇自己写的导读。文中的年份和数字都来自文末列出的公开资料，主要是诺贝尔奖官网、瑞典皇家科学院的科普与科学背景材料、日本科学技术振兴机构的新闻和维基百科；引语均为中文意译，原话以出处为准。

不对称有机合成中的非线性效应与自催化 图解：不对称有机合成中的非线性效应与自催化（作者原创，Grok Imagine 生成）。更正：Soai 反应原料为嘧啶-5-甲醛，只在环的 5 号碳上连一个醛基，氮原子上不连基团；正非线性效应曲线从原点起就位于对角线上方，呈向上凸的弧线；ee 从 0.00005% 升至 99.5% 以上需连续三轮反应。

2026 年 10 月 7 日，瑞典皇家科学院宣布，今年的诺贝尔化学奖授予两位化学家：

  • Henri B. Kagan（亨利·卡冈），1930 年生于法国布洛涅-比扬古，原巴黎南大学（现并入巴黎-萨克雷大学）荣休教授；
  • 硖合宪三（日文写作「硤合憲三」，读作 Soai Kenso，英文名 Kenso Soai），1950 年生于日本广岛，东京理科大学荣休教授。

获奖理由是：「for the discovery of non-linear effects and autocatalysis in asymmetric organic synthesis」，即表彰他们发现不对称有机合成中的非线性效应和自催化。1,200 万瑞典克朗奖金由两人平分。按日本科学技术振兴机构的报道，宣布时 Kagan 95 岁、硖合 76 岁，硖合是日本第 10 位诺贝尔化学奖得主。

这个奖听起来很专业，但它要回答的问题其实很朴素：为什么生命只用「一只手」的分子？化学家能不能让反应也学会只挑一只手？

一、左手和右手：什么是手性

把左手放到镜子前，镜子里的像就是一只右手。可不管怎么翻转，你都没法让左手和右手完全重合。化学上把这种「和自己的镜像无法重合」的性质叫做手性（chirality），这个词来自古希腊语里的「手」。

很多分子也是这样。最常见的情形是一个碳原子连着四个各不相同的基团，于是同一种分子有两种互为镜像的结构，叫一对对映异构体（简称对映体）。它们的成分完全一样，熔点、沸点这些物理性质也一样，主要差别有两个：让偏振光往相反的方向偏转；遇到另一个有手性的东西时，表现会不一样。

氨基酸的手性示意 氨基酸的两种对映体就像左右手：成分相同，互为镜像，却无法重合。图：原图出处不详，矢量化 πϵρήλιο，公有领域，来自 Wikimedia Commons。

我们的鼻子和舌头本身就是「有手性的」检测器。例如 R 型香芹酮闻起来像留兰香，S 型却像葛缕子；L 型阿斯巴甜是甜的，D 型几乎没味道。

最早看出分子有左右之分的是巴斯德。1848 年前后，他在显微镜下发现酒石酸的晶体有两种互为镜像的形状，就用镊子把它们一颗颗挑开，分别溶解后发现：一种让偏振光右旋，一种左旋，混在一起则互相抵消。两种对映体等量混合的状态叫外消旋体。

路易·巴斯德 路易·巴斯德，Paul Nadar 摄，公有领域，来自 Wikimedia Commons。

化学家用 ee 值（对映体过量，enantiomeric excess）衡量一份样品「偏向一只手」的程度：多的那种对映体比例减去少的那种。外消旋体的 ee 是 0%，纯的单一对映体是 100%；70% 对 30% 的混合物，ee 就是 40%。后面会反复用到这个数。

二、生命为什么只用一只手

1857 年，巴斯德又发现，细菌只愿意发酵葡萄里那种右旋的酒石酸，对它的镜像分子毫无兴趣。生命的化学「偏手」，这是最早的线索之一。后来人们发现，构成蛋白质的氨基酸几乎都是 L 型，DNA 里的糖则是 D 型。化学上把这种整齐划一叫做同手性（homochirality）。

麻烦在于，在实验室里不借助任何手性因素合成氨基酸，得到的永远是左右各半的外消旋体。那最初的偏向从哪儿来？诺贝尔化学委员会主席 Heiner Linke 在发布会上的说法是（大意）：两位得主为一个超过百年的化学谜题提供了答案，即同手性如何自发出现。

这个问题也有很现实的一面。药物分子要和体内同样有手性的蛋白质打交道，两种对映体的效果可能完全不同。常被提起的例子是沙利度胺（「反应停」）：它 1957 年在西德上市，被当作镇静剂和孕吐药，结果导致一万多名婴儿出生缺陷，1961 年撤市。瑞典皇家科学院的科普材料说，事后分析发现致畸的是有效成分的镜像分子；不过要补充一点，按维基百科的介绍，沙利度胺的两种对映体在人体内会相互转化，所以即便只服用「好」的那一种，也不能消除风险。不管细节如何，这类教训让「只生产需要的那一种对映体」成了制药业的硬要求。

沙利度胺的两种对映体 沙利度胺的 R 型（上）和 S 型（下）对映体。图：Vaccinationist，公有领域，来自 Wikimedia Commons。

三、不对称催化，与一个 1953 年的数学模型

想多造一种对映体，最好用的办法是手性催化剂：典型做法是一个金属原子负责驱动反应，再给它配上有手性的「配体」，让反应偏向一边。二十世纪初，德国化学家 Marckwald 就做出了第一个不对称反应，只是偏差很小。

Kagan 是这个领域的先驱之一。他 1971 年报道的 DIOP，是第一个 C2 对称的双膦手性配体，此后衍生出大量同类配体。2001 年诺贝尔化学奖授给了 Knowles、野依良治和 Sharpless，表彰催化不对称合成。当时 Kagan 没有入选，法国科学界还颇有争议，但诺贝尔奖每项最多只能给三人。2021 年，不对称有机催化又获了一次化学奖。

还有一条更早的理论线索。1953 年，布里斯托大学的理论物理学家 Charles Frank 发表了一个数学模型，说明只要一个反应同时满足三个条件，最初极小的不平衡就能被放大成同手性：

  1. 自催化：产物会催化生成更多的自己；
  2. 不对称催化：生成一种对映体比另一种多；
  3. 相互拮抗：一种对映体会压制另一种的生成。

Frank 在文末淡淡地写了一句：实验室里演示出来「也许并非不可能」。此后几十年，这成了化学家之间流传的一道谜题。前两个条件分别都有人做到过，但第三个条件，以及自催化加不对称催化的组合，直到 Kagan 和硖合的工作之前都没人实现。

四、Kagan：催化剂里的「左右搭档」

八十年代以前，大家默认一条直线关系：产物的 ee = 纯配体能达到的最高 ee × 配体的 ee。配体只有一半纯，产物也就只有一半纯。

Kagan 没有把这条线当成理所当然。他想：金属原子往往同时抓住不止一个配体分子。假如一个金属抓两个配体，而配体又是左右混合的，那催化剂就会有三种：右-右、左-左两种「同手性」组合，还有一种左-右的「异手性」组合（也叫 meso 型）。右-右和左-左会造出互为镜像的产物，关键在于这个左-右搭档的表现。

  • 如果左-右组合更懒（活性更低），少数派的配体就被它「拖住」了，干活的主要是多数派组成的同手性催化剂，产物的 ee 会高于直线预期，曲线落在对角线上方，叫正非线性效应（+NLE）。
  • 反过来，如果左-右组合更活跃，产物 ee 就会低于预期，叫负非线性效应（−NLE）。

1986 年，Kagan 和同事在《美国化学会志》上一口气报告了三个反应：硫醚氧化成亚砜、香叶醇的 Sharpless 环氧化，以及脯氨酸催化的 Hajos–Parrish 反应。三个都不是直线，其中 Sharpless 环氧化表现出正非线性效应，另外两个是负的。这是第一次证明「催化剂不纯」并不一定意味着「产物不纯」，手性可以被放大。换成 Frank 的语言，这相当于第一次实现了第三个条件「相互拮抗」：一方被增强，另一方被压制。

后来 Kagan 又提出「储库效应」（reservoir effect）：不活泼的左-右复合物像一个仓库，把少数派配体锁起来，剩下参与催化的配体反而更纯。野依良治团队研究过一个经典例子：用二乙基锌和苯甲醛反应，配体 DAIB 的 ee 只有 15%，产物的 ee 却能达到 98%。默克公司在合成一种白三烯拮抗剂时也用到了类似效应：原料蒎烯的光学纯度只有 70%，关键产物的 ee 却达到 95%。

今天，非线性效应还是化学家研究反应机理的一件常用工具：看曲线弯向哪边、弯多少，就能推测催化剂到底是几个分子凑成的、哪种组合在干活。

五、硖合：让产物自己当催化剂

硖合宪三当时在研究二烷基锌加到醛上的不对称反应。他注意到，这类反应的催化剂和产物在结构上很像，于是冒出一个想法：能不能设计一个反应，让产物本身就是催化剂？

1990 年，他发现二异丙基锌加到吡啶-3-甲醛上时，产物醇确实能催化自己的生成，而且偏向同一种手性。但问题是 ee 越传越低：用 ee 86% 的产物做催化剂，新产物只有 35%。道理不难理解：如果每一代都只能「复制」出 90% 的纯度，那么下一代就是 81%，再下一代更低。光有自催化不够，还得有 Frank 说的那种放大机制。

1995 年，硖合团队在《自然》上发表了转折性的结果。底物换成嘧啶-5-甲醛（含两个氮原子的嘧啶环，醛基连在环的 5 号碳上），和二异丙基锌反应，产物是一种嘧啶基醇。用 ee 只有 5% 的这种醇做催化剂，第一轮产物的 ee 就到了 55%；拿新产物继续当催化剂，第二轮到 87%，几轮之后稳定在 90% 左右。Frank 的三个条件第一次在同一个反应里同时满足了。这个反应后来就被称为 Soai 反应（硖合反应）。

之后的改进更惊人。2003 年的一项工作里，团队把底物换成带炔基的嘧啶醛，起始催化剂的 ee 只有 0.00005%，也就是两种对映体几乎各占一半，只多出极微小的一点。连续反应三轮后，产物 ee 超过了 99.5%，两种对映体的比例被放大了约 63 万倍。

再往前一步：完全不加任何手性物质行不行？2003 年前后，硖合团队和美国的 Singleton 团队各自证明可以。反应开始时，体系里两种对映体的数量会有随机的微小涨落，Soai 反应的放大能力足以把这点涨落「捡起来」放大。硖合做了 37 次实验，18 次偏向 R 型，19 次偏向 S 型，产物 ee 在 15% 到 91% 之间。结果是左还是右，完全由开头的偶然决定。瑞典皇家科学院的科普材料说，这是自生命诞生以来，第一次有人从没有手性的分子组合中造出了手性。

Soai 反应还对各种「微弱的手性线索」极其敏感：圆偏振光照射过的物质、有手性的矿物晶体表面，甚至只靠 ¹⁴N 和 ¹⁵N 同位素差别形成手性的分子，都能当它的「种子」。至于它的放大机制具体是怎样的，研究者至今仍有两套主要模型在争论，并没有完全定论。

六、为什么值得一个诺奖

第一，它回答了一个原理问题。 在一个封闭体系里，从几乎没有偏向、甚至完全没有手性的起点出发，化学反应能不能自己走到几乎单一的手性？Kagan 和硖合用实验给出了肯定的答案。

不过也要说清楚，诺贝尔委员会的科学背景材料特意强调：Frank 模型不是生命同手性起源的答案，只是可能的解释之一；生命起源大约发生在 35 亿到 40 亿年前，我们大概永远拿不到定论。委员会也指出，Soai 反应依赖二烷基锌这类试剂，与水环境中生命同手性的出现并不直接相关。它更像一个「概念证明」，让各地的研究者开始尝试用类似思路造出同手性的氨基酸和糖。

第二，它是化学家手里的实用工具。 非线性效应已经成为分析和优化不对称催化反应的基本概念，帮助人们拿到尽可能纯的单一对映体。这对制造药物、香精香料、农药的企业都至关重要，在一些新材料的生产中也用得上。

硖合在发布会上通过电话说，这是他人生中最激动的一天，能和有机化学界的名家 Kagan 先生一同获奖，非常高兴（大意，据日本科学技术振兴机构报道）。从巴斯德用镊子挑晶体，到 Frank 1953 年的那句「也许并非不可能」，再到 1986 年和 1995 年的两篇论文，这条线索走了一个半世纪。

延伸阅读与参考来源

诺奖官方资料

新闻报道

关键论文

  • Puchot, Kagan 等，J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2353–2357（首次报道非线性效应）
  • Soai, Shibata, Morioka, Choji，Nature 1995, 378, 767–768（DOI，不对称自催化中的手性放大）
  • Frank, Biochimica et Biophysica Acta 1953, 11, 459–463（同手性生成的数学模型）

维基百科（英文）

关于硖合教授的名字：日文正式写法为「硤合憲三」（石字旁加「夾」），简体中文对应写作「硖合宪三」。

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